分子对接技术(Molecular Docking Method)和分子动力学模拟(Molecular Dynamic simulation)在生物科学方面有着非常重要的作用，在计算机辅助药物设计中，两者都会有卓越的贡献。本文将会简单介绍一下分子对接与分子动力学这两者的不同和优缺点。
首先，先简单介绍一下两者的基本概念。分子动力学模拟是利用理论方法与计算技术，模拟或者仿真小分子运动的微观行为。直观来说的话就是确定每一个原子的路径和速度随时间变化的函数，t=0时小分子的初始结构，以及每一个原子的初始速度。只要以上三点确定，我们就可以模拟小分子随时间变化所产生的一系列微观运动行为。以下为几种常用的分子动力学算法
Verlet算法
leap-frog method
Beeman法
在进行分子动力学模拟的时候，有几个重要的参数会对模拟产生很大的影响，是我们必须提前确定的：
- 周期性边界条件：只模拟实际物质中的一小部分
- 势函数：描述原子间相互作用的函数，对模拟结果起着决定性的作用
- 积分步长：抽样的间隔，小于系统中最快运动周期的十分之一
- 平衡温度和压力
- 溶剂模型的选择：显示模型，隐式模型等溶剂模型
在以上几个参数中，势函数的选择以及溶剂模型的选择一直是分子动力学的重点和难点，在进行分子运动模拟时，一个合适的势能力场和合理的溶剂模型会使得模拟的结果更加接近真实。
分子对接技术是通过电脑模拟将小分子（配体）放置于大分子靶标（受体）的结合区域，再通过计算物理化学参数预测两者的结合力（结合亲和性）和结合方式（构象），进而找到配体和受体在其活性区域相结合时能量最低构象的方法。在进行分子对接的时候，要遵循几个互相匹配原则，配体与受体集合形状互补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配。
分子对接总共分为三类，刚性对接，半柔性对接和柔性对接，刚性对接中对接的两者构象不发生变化，一般用于蛋白质与蛋白质的对接。半柔性对接中配体的构象允许在一定范围内发生变化，适合于蛋白质与小分子的对接。柔性对接的对接过程中，体系的构象可以自由变化，一般用于分子间的相互作用，计算量最大。
在分子对接中，一般主要考虑两个大的问题，一个是采样问题，即在考虑受体分子结合部位空间限制的情况下，对配体分子可能采取的构象进行采样。可以采用蒙特卡洛方法、基因算法以及分子动力学等方法来获取。另一个为打分问题，即需要计算配体分子与受体分子的结合能，可以采用分子力场、量子力学计算或经验方法，需要考虑分子间相互作用(离子对、氢键、偶极-偶极、范德华相互作用等) 、溶剂化效应等因素。
分子对接技术被广泛应用于计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design, CADD)中。CADD为对药物分子的结构-活性关系、疾病的生物靶标分子的性质等进行计算、分析和预测，从而指导新型药物的发现。
图1 CADD的不同分类
分子对接被应用于CADD的多个场景中，在虚拟筛选过程中，通过蒙特卡洛树搜索等多种方法来获取多个离散的采样构象，并对其打分选出最好的构象，从而获得具有高亲和性的小分子。如下为虚拟筛选流程
图2 虚拟筛选流程
介绍了两者的基础知识，再来说一说两者的优缺点。分子对接在对接时的条件比较简单，只需要对小分子和蛋白质进行预处理，之后就可以使用处理后的文件来进行对接，打分。而且对接的速度比较快，几天时间就可以迅速获取几万个小分子与蛋白质结合后的复合物的得分，从而筛选出有高亲和性的小分子。
但是分子对接也有很多缺陷，在对接时，必须确定蛋白质的对接口袋，在预处理时把小分子放进这个口袋中，才能去实现对接过程，另外，在预处理时，水分子一直是一个难以处理的问题，因为人们很难确定在结合位点处哪些水分子是必须的，而哪些是可以去掉的，当然，在必要时，可以使用分子动力学模拟来解决该问题。另外，分子对接最关键的问题其实是它的准确率不高，打分不准，筛选出来的小分子的假阳性较高。
分子动力学与分子对接不同，它的模拟结果更加准确，蛋白质与小分子对接所获得的构象与现实复合物的误差更小。而且分子动力学的应用更加广泛，既能研究配体结合的过程，还可以研究解除配体的过程。不过对应的，高精度的结果要求的也是更加苛刻的条件，需要确定的参数量以及溶剂环境的选择都会对结果产生非常大的影响。
那么，如果使用分子对接和分子动力学分别进行虚拟筛选来获取对接构象，它们之间的区别是什么呢？对于分子对接，获取构象的方法一般是蒙特卡洛树搜索，是基于当前构象对配体施加随机平移旋转，从而获得新的构象，这多个构象为离散的构象，且任意两者之间没有直接的联系。而分子动力学则不同，通过模拟小分子的运动轨迹，获得小分子与蛋白质对接直到稳定的整个过程，期间获取的所有构象均为在一个连续的变化中的某一个瞬间所获得的。所以构象与构象之间也会满足方程的关系。
不过，无论是使用分子动力学还是分子对接，在CADD之后临床试验是一个必须的环节。而分子模拟只是在减少搜索小分子来进行人工实验的范围，减弱了传统的盲目筛选过程。
来源：知乎
作者：于璠
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