AlphaFold 在蛋白质预测领域一骑绝尘，AlphaFold 3 更是突破限制，实现了所有生命分子的预测，其发布时便有声音称，AlphaFold 3 的结构化预测与生成将加速 AIDD (Artificial Intelligence-driven Drug Design，AI 驱动药物设计) 的发展。
如今，DeepMind 面向 AI 药物设计再开一枪——发布用于新型蛋白质设计的 AlphaProteo。
这个 Alpha 家族新成员同样展现出了划时代的能力提升，在实验测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 不仅实现了更高的实验成功率，其结合亲和力也比现有最佳方法高出 3 到 300 倍。 同时，研究人员还将其应用于癌症和糖尿病并发症相关的靶蛋白 VEGF-A 上，完成了 AI 工具在 VEGF-A 蛋白结合体设计上的零突破。
一轮中通量筛选即可生成「即用型」蛋白质结合剂
当地时间 9 月 5 日，DeepMind 研究人员提出了用于蛋白质设计的机器学习模型 AlphaProteo，该模型可以设计出高成功率、高亲和力、无需复杂人工干预的靶蛋白结合剂。AlphaProteo 只需要通过一轮中等通量筛选，无需进一步优化，即可为许多研究应用生成「即用型」蛋白质结合剂。
模型结构：结合生成模型与过滤器，可高效生成靶蛋白结合物
AlphaProteo 包含 2 个组件，如下图所示。
一个生成模型 (Generator) ， 在蛋白质数据库 (PDB) 的结构和序列数据、以及 AlphaFold 预测结构的蒸馏集 (distillation set) 上进行训练，学习分子之间的结合方式；一个过滤器 (Filter)， 用于对生成的设计进行评分，以预测结合物是否能在实验中与靶蛋白成功结合。
AlphaProteo 框架
具体而言，为了设计靶蛋白结合物，研究人员先输入靶蛋白的结构，并选择靶蛋白表位的「热点」残基，推测首选结合位置，生成模型会输出针对靶蛋白的候选结合物结构和序列，过滤器 (Filter) 在实验测试 (Experiment) 前将这些预测的结合剂 (Predicted binders) 筛选为一个较小的集合，在计算机模拟基准测试中，该生成模型的表现优于现有最佳方法。
实验结论：超越最佳现有方案，具备高成功率和强亲和力
研究人员用 AlphaProteo 设计了 8 种不同结构靶蛋白的结合剂，并对它们进行实验测试。其中，有 2 种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及 5 种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A，1 种与自身免疫性疾病如类风湿性关节炎相关的蛋白质 TNF。
如下图所示，AlphaProteo 生成的 7 个靶蛋白结合剂能够在实验测试时与目标蛋白紧密结合， 但它无法针对第 8 个靶点 TNF 设计成功的结合物。
AlphaProteo 生成的靶蛋白结合剂预测结构图
- 蓝色表示结合剂，黄色表示蛋白质靶点，深黄色是预期的结合区域
进一步地，如下图所示，研究人员将 AlphaProteo 与其他设计方法 (Other design methods) 比较，对比体外成功率。结果发现，在湿实验室中测试中，9%-88% 候选结合物能够与靶蛋白成功结合，这比其他方法高出 5-100 倍。
其中，对于病毒蛋白 BHRF1，AlphaProteo 生成的候选分子与靶蛋白的结合成功率达到 88%，结合强度是现有最佳设计方法的 10 倍；对于蛋白质 TrkA，新结合剂比先前针对该蛋白经过多轮实验优化的最佳设计结合剂更强。
与其他设计方法相比，AlphaProteo 对 7 种靶蛋白的体外成功率
此外，研究人员还探索了在未经实验优化的情况下，与其他设计方法相比，AlphaProteo 设计的结合物对靶蛋白的最佳亲和力。结果发现，相比于现有最佳方法设计的结合物，AlphaProteo 生成结合物的结合亲和力更高，大约高出 3-300 倍。
- 亲和力越大，结合越紧密
最佳亲和力测试
研究人员进一步探索了 SC2RBD 和 VEGF-A 蛋白更强结合剂与 AlphaProteo 设计的结合剂之间的相似性，结果证实，这些更强结合剂的结合相互作用与 AlphaProteo 预测的结合物类似，这说明 AlphaProteo 具备可靠性。
此外，研究人员还证实这些结合剂具有实际的生物学功能，例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其变体感染细胞。更重要的是，AlphaProteo 具有广泛的适用性，无需经过高通量筛选或亲和力优化实验，可以大大减少设计蛋白质结合剂的初始实验时间。
与欧洲最大的生物医学研究实验室通力合作
在首批测试新蛋白质设计系统 AlphaProteo 的实验中，有 3 个团队来自弗朗西斯·克里克研究所 (The Francis Crick Institute)。
弗朗西斯·克里克研究所位于英国伦敦，是目前欧洲最大的生物医学研究实验室，也是英国的研究中心。由英国国家医学研究所 (National Institute for Medical Research,简称 NIMR) 联合英国癌症研究中心 (Cancer Research UK) 耗资约 7 亿英镑，共同发起成立。
截至目前，克里克研究所拥有 2 千多名研究人员和 100 多个研究小组。此外，该研究所是由世界领先的 6 个生物医学研究机构合作建立的独特伙伴关系，包括医学研究理事会、癌症研究英国、威康基金会、伦敦大学学院、伦敦帝国学院和伦敦国王学院。
弗朗西斯·克里克研究所官网地址：
https://www.crick.ac.uk/
Deepmind 最新成果褒贬不一
研究意义 vs. 是否开源
虽然 AlphaProteo 在实际研究中的高价值有目共睹，但众多网友更关心的是这个工具是否开源。一位网友表示「它是开源的吗？不是的话就太没意思了」。
而另外一些网友则表示，AlphaProteo 对于挽救生命的意义更大于它是否开源， 并对其发展潜力表示看好。
方法论细节太少，不像论文，更像广告
DeepMind 团队为该模型撰写了一份论文，但其中涉及到模型方法细节非常少，甚至可以说几乎没有细节。一位来自全球领先制药和健康护理公司的科学家连发三条动态表示「这份白皮书的方法细节太少了」、「这感觉更像是一个广告，而不是一个合适的出版物」，并对论文中相同的图例指标进行质疑。
另一位来自麻省理工的生物学博士不仅再次重申了 Science 开源的意义，也对 DeepMind 此举进行抨击，「Deepmind 做得太过分了，我很想知道它是如何工作的。」
DeepMind 开辟新战场，与 AlphaFold 相辅相成
DeepMind 面向生物医药行业的「升级打怪」已经开辟了新战场，能否成为加速 AI 药物设计落地的强心针呢？
众所周知，AlphaFold 3 已经能够以超高精度预测所有生命分子（蛋白质、DNA、RNA、配体等）的结构和相互作用，关于其未来迭代方向，有业内人士预测，可能会在动力学信息预测方面有所提高与改善。而此番发布的 AlphaProteo 在一定程度上是能够与 AlphaFold 相辅相成，互相促进。
一方面， 蛋白质设计需要从功能出发，设计全新或改良的蛋白质结构，以实现特定的生物或化学功能，所以非常依赖于对蛋白质结构与功能关系的理解。另一方面， 蛋白质预测则能够提供关键的结构信息，指导设计。同时，设计出的蛋白质也能够帮助改进预测模型，增强蛋白质折叠、动力学等方面的预测准确性。
DeepMind 在 AlphaProteo 的介绍中提到，这一创新可能会加速人们对生物过程的理解，并有助于新药的发现，生物传感器的发展等等。未来，公司将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决影响深远的生物学问题，并了解其局限性。同时，DeepMind 也一直在与 Isomorphic Labs 共同探索其药物设计应用。
Isomorphic Labs 脱胎于 DeepMind，聚焦于 AI 医药领域，使命是利用人工智能和机器学习方法来加速和改善药物发现过程，以便为人类一些最具破坏性的疾病找到治疗方法。
从某种程度上看，Isomorphic Labs 也是 DeepMind 面向 AI 医药领域的触角，能够在第一时间将其最新成果有针对性地在药物设计应用上进行落地探索。该团队也出现在了 AlphaFold 3 的研究中，期待其在 DeepMind 的加持下，能够为 AI 药物设计的落地带来好消息。
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